Les thiazolidinédiones (TZD), comme le pioglitazone et le rosiglitazone, sont des médicaments oraux utilisés depuis les années 1990 pour traiter le diabète de type 2. Ils agissent en améliorant la sensibilité à l’insuline, ce qui permet de mieux contrôler la glycémie sans provoquer d’hypoglycémie fréquente. Mais derrière cet avantage, se cache un danger sous-estimé : la rétention hydrique. Ce phénomène, souvent bénin au début, peut déclencher ou aggraver une insuffisance cardiaque chez les patients vulnérables - un risque que de nombreux médecins ignorent encore aujourd’hui.
Comment les thiazolidinédiones provoquent une rétention d’eau
Les TZD activent un récepteur appelé PPAR-γ, présent dans les cellules graisseuses, les vaisseaux sanguins et surtout les reins. C’est ici que le problème commence. En stimulant ce récepteur, ces médicaments augmentent la réabsorption de sodium dans les tubules rénaux. Le sodium retenu attire l’eau avec lui, ce qui fait gonfler le volume sanguin. Des études ont montré que chez les volontaires en bonne santé, les TZD augmentent le volume plasmatique de 6 à 7 %. Ce n’est pas une petite chose : c’est comme si votre corps ajoutait un litre d’eau à votre circulation.
Ce surplus d’eau ne reste pas localisé. Il se déplace vers les jambes, les chevilles, puis, chez les personnes à risque, vers les poumons. La rétention se manifeste d’abord par un œdème périphérique - des jambes lourdes et enflées. Mais si le cœur est déjà faible, cette surcharge hydrique peut rapidement devenir une insuffisance cardiaque aiguë. Ce n’est pas une théorie : des observations cliniques montrent que jusqu’à 15 % des patients prenant un TZD en association avec de l’insuline développent un œdème visible. Et dans certains cas, cela évolue vers un œdème pulmonaire, une urgence médicale.
Qui est vraiment à risque ?
La rétention hydrique ne touche pas tout le monde de la même façon. Les femmes sont plus vulnérables. Les patients sous insuline ont un risque multiplié. Et ceux qui ont déjà une maladie cardiaque ? Ils sont en danger. Une étude publiée dans Circulation en 2018 a analysé plus de 424 000 patients diabétiques aux États-Unis. Résultat : 40,3 % des personnes prenant un TZD avaient déjà des signes d’insuffisance cardiaque - soit un diagnostic connu, soit une fraction d’éjection inférieure à 40 %, soit un traitement par diurétiques de l’anse. Cela signifie qu’un patient sur deux, dans certains cabinets, reçoit un médicament qu’il ne devrait pas prendre.
Et pourtant, ces médicaments sont encore prescrits. Pourquoi ? Parce qu’ils fonctionnent bien pour la glycémie. Mais leur utilisation doit être encadrée. Les lignes directrices de l’American Diabetes Association (2022) et de l’American Heart Association sont claires : interdiction formelle chez les patients en insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV. Pour les classes I et II, une surveillance stricte est obligatoire. Pourtant, une analyse de 111 patients diabétiques avec insuffisance cardiaque a montré que 17 % d’entre eux ont développé une rétention hydrique après avoir pris un TZD - même s’ils n’étaient pas en stade avancé.
Les signes qu’on ne doit pas ignorer
La rétention hydrique due aux TZD ne se manifeste pas toujours par des jambes enflées. Parfois, elle commence par une fatigue inhabituelle, une respiration sifflante la nuit, ou une prise de poids rapide - 2 à 3 kg en une semaine. C’est un signal d’alarme. Les diurétiques classiques, comme la furosémide, sont souvent inefficaces contre cette rétention. Pourquoi ? Parce qu’elle vient d’un mécanisme rénal différent, pas d’une surcharge classique. La seule solution fiable ? Arrêter le médicament. Les symptômes disparaissent généralement en quelques jours après l’arrêt.
Les patients doivent être informés : dès le début du traitement, ils doivent peser leur poids chaque semaine. Si la balance monte de plus de 2 kg en une semaine, il faut consulter. Un œdème qui apparaît sous TZD n’est pas un effet secondaire banal. C’est un avertissement du corps : votre cœur ne supporte pas cette charge.
Un dilemme thérapeutique
Les TZD ont un autre atout : ils améliorent la sensibilité à l’insuline sans provoquer d’hypoglycémie, contrairement aux sulfonylurées ou à l’insuline. Certains travaux suggèrent même qu’ils pourraient avoir un effet protecteur sur les artères. Mais ces bénéfices potentiels ne compensent pas le risque chez les patients cardiaques. Le problème ? Beaucoup de médecins ne savent pas que la majorité des patients sous TZD ont déjà des signes d’insuffisance cardiaque. Ce n’est pas une erreur isolée. C’est un système qui continue de prescrire un médicament dangereux à des patients qui ne devraient pas le prendre.
Le pioglitazone (Actos) est encore disponible, à environ 300 $ le mois. Le rosiglitazone (Avandia) est limité à un programme d’accès restreint aux États-Unis après la controverse des années 2000. Pourtant, les études montrent que les deux médicaments provoquent la même rétention hydrique. Il n’y a pas de « meilleur » choix entre eux. Aucun n’est sûr pour un cœur fragile.
Que faire aujourd’hui ?
Si vous avez un diabète de type 2 et que vous prenez un TZD :
- Si vous avez déjà une insuffisance cardiaque, même légère, demandez à votre médecin de changer de traitement.
- Si vous n’avez pas de diagnostic cardiaque mais que vous avez plus de 65 ans, que vous êtes en surpoids ou que vous prenez de l’insuline, demandez une évaluation cardiaque.
- Si vous prenez un TZD depuis plus de 3 mois et que vous avez pris plus de 2 kg, parlez-en dès maintenant.
- Ne vous contentez pas d’un simple œdème des chevilles. C’est le début d’un processus qui peut devenir mortel.
Les alternatives existent : les inhibiteurs SGLT2 (comme l’empagliflozine) ou les analogues du GLP-1 (comme le semaglutide) offrent une meilleure sécurité cardiaque, une perte de poids, et un contrôle glycémique équivalent - sans risque de rétention d’eau. Ce ne sont pas des médicaments de dernier recours. Ce sont maintenant les options de première ligne pour les patients à risque cardiaque.
La vérité cachée
Les données montrent que les TZD sont encore prescrits à 8,3 % des patients diabétiques aux États-Unis. Pourquoi ? Parce qu’ils sont bon marché, qu’ils fonctionnent, et que beaucoup de médecins n’ont pas reçu de formation récente sur leurs risques. Mais la science est claire : la rétention hydrique n’est pas un effet secondaire mineur. C’est un mécanisme physiologique puissant qui peut transformer une maladie chronique en urgence cardiaque. Le fait que près de la moitié des patients sous TZD aient déjà des signes d’insuffisance cardiaque n’est pas une coïncidence. C’est un signal d’alarme qu’on a trop longtemps ignoré.
Les patients ne doivent pas choisir entre un bon contrôle glycémique et un cœur en sécurité. Il existe des traitements qui offrent les deux. Le choix n’est pas entre un médicament efficace et un autre moins efficace. C’est entre un médicament qui protège et un médicament qui met en danger.
Pourquoi les thiazolidinédiones provoquent-ils une rétention hydrique ?
Les thiazolidinédiones activent les récepteurs PPAR-γ dans les reins, ce qui augmente la réabsorption de sodium. Le sodium retenu attire l’eau avec lui, augmentant ainsi le volume sanguin. Ce mécanisme est indépendant de la fonction cardiaque et peut se produire même chez des personnes en bonne santé. C’est pourquoi la rétention hydrique est si fréquente : elle touche jusqu’à 15 % des patients sous traitement combiné avec l’insuline.
Le pioglitazone est-il plus sûr que le rosiglitazone en ce qui concerne le cœur ?
Non. Les deux médicaments provoquent la même rétention hydrique et présentent le même risque d’aggraver l’insuffisance cardiaque. Les études comparatives montrent que l’incidence des œdèmes est similaire entre les deux. Le rosiglitazone a été restreint en raison de risques cardiaques supplémentaires (infarctus), mais le pioglitazone n’est pas une alternative plus sûre en matière de rétention d’eau.
Les diurétiques peuvent-ils traiter la rétention causée par les TZD ?
Généralement non. Les diurétiques classiques comme la furosémide sont souvent inefficaces contre cette rétention, car elle vient d’un mécanisme rénal différent de celui des insuffisances cardiaques classiques. L’arrêt du TZD est la seule solution fiable. Les symptômes disparaissent généralement en quelques jours après l’arrêt du médicament.
Faut-il arrêter les TZD si on a un œdème des chevilles ?
Oui, surtout si vous avez plus de 60 ans, un diabète de longue durée, ou un antécédent cardiaque. Un œdème périphérique sous TZD n’est pas un effet secondaire bénin. C’est un signe que votre corps ne supporte pas la surcharge hydrique. Un arrêt rapide peut éviter une insuffisance cardiaque aiguë. Ne patientez pas jusqu’à l’essoufflement ou la prise de poids rapide.
Quels sont les meilleurs traitements de remplacement pour les patients à risque cardiaque ?
Les inhibiteurs SGLT2 (empagliflozine, dapagliflozine) et les analogues du GLP-1 (semaglutide, liraglutide) sont désormais recommandés comme premiers choix pour les patients diabétiques à risque cardiaque. Ils réduisent la glycémie, protègent le cœur, et favorisent la perte de poids - sans risque de rétention d’eau. Leur sécurité est prouvée par de grandes études cliniques, et ils sont maintenant inclus dans les lignes directrices internationales.
